Нестероидные противовоспалительные средства

НПВС получили распространённое применение в терапии множества заболеваний, которые сопровождаются воспалительным синдромом.

Классификация

По химическому строению

• Карбоновые кислоты
  • Производные салициловой кислоты: аспирин, салициламид, салсалат, дифлунисал
  • Производные уксусной кислоты: ацеклофенак, индометацин, диклофенак, кеторолак, толметин, сулиндак, этодолак
  • Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, кетопрофен, напроксен
  • Производные никотиновой кислоты: нифлумовая кислота
• Энолиновые кислоты
  • Пиразолоны: фенилбутазон, азапропазон
  • Оксикамы: пероксикам, мелоксикам, теноксикам
• "Коксибы": целекоксиб, эторикоксиб
• Другие
  • Сульфаниламиды: нимесулид
  • Алканоны: набуметон

По селективности

• Неселективные ЦОГ-1 + ЦОГ-2
• Селективные ЦОГ-1: аспирин в малых дозах
• Селективные ЦОГ-2
  • Коксибы
  • Мелоксикам
  • Этодолак
  • Нимесулид
  • Набуметон

Группа анальгетики-антипиретики (ненаркотические)

• Производные анилина: парацетамол
• Производные антрановой кислоты: мефенасовая кислота, меклофенамовая кислота
• Производные пиразолона: метамизол, аминофеназон (амидопирин), пропифеназон
• Производные уксусной кислоты: кеторолак

Ненаркотические анальгетики-антипиретики выделены в отдельную группу, т.к. имеют либо слабое противовоспалительное действие: парацетамол, метамизол (анальгин); либо имеют выраженные побочные эффекты при длительном применении - кеторолак.

Механизм действия и эффекты

Необходимые эффекты НПВС:

• Противовоспалительное
• Анальгезирующее
• Жаропонижающее

Данные эффекты обусловлены ингибированием ЦОГ-2, побочные же эффекты связаны в основном с ингибированием ЦОГ-1.

Иные эффекты НПВС:

• Антиагрегантное - только у аспирина, который необратимо (на 48 часов и более) ингибирует тромбоксан А2.
• Проагрегантное (повышение агрегации) - при ингибировании простациклина, проявляется у селективный ингибиторов ЦОГ-2
• Иммуносупрессивное - индометацин, диклофенак, аспирин - нарушение контакта иммунокомпетентных клеток с антигенами

По убыванию противовоспалительной активности НПВС располагаются в следующем порядке: индометацин > флурбипрофен > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > напроксен > фенилбута- зон > ибупрофен > метамизол натрия > ацетилсалициловая кислота.

По жаропонижающей активности НПВС можно расположить в следующем порядке: диклофенак > пироксикам > метамизол натрия > индометацин > напроксен > ибупрофен > фенитбутазон > ацетилсалициловая кислота.

По убыванию анальгетического действия НПВС располагаются в следующем порядке: кеторолак > диклофенак > индометацин > флурбипрофен > метамизол натрия > пироксикам > напроксен > ибупрофен > фенилбутазон > ацетилсалициловая кислота > кетопрофен.

Примерная анальгетическая активность некоторых НПВС (по А. Г. Вознесенскому): кеторолак 30 мг > (кетопрофен 25 мг = ибупрофен 400 мг; флурбипрофен 50 мг) > (аспирин 650 мг = парацетамол 650 мг = фенопрофен 200 мг = напроксен 250 мг = этодолак 200 мг = диклофенак 50 мг = мефенамовая кислота 500 мг) > набуметон 1000 мг.
Наиболее мощный анальгезирующий эффект проявляет кеторолак (30 мг кеторолака, введённого в/м, эквивалентны 12 мг морфина), затем - производные пропионовой кислоты: кетопрофен и его производное декскетопрофен.

Фармакокинетика

• Хорошее всасывание из ЖКТ
• 90% связывание с белками, что обуславливает многочисленные лекарственные взаимодействия
• Проникают в мягкие ткани, синовиальную жидкость
• Метаболизм в печени до неактивных форм, выведение г.о. почками

Побочные реакции

• При ингибировании ЦОГ-1: гастропатии - ЖКК, перфорации; снижение агрегации тромбоцитов; аспириновая бронхиальная астма
• При ингибировании ЦОГ-2: повышение агрегации - тромбозы; ОПН; бесплодие (обратимое)
• У производных пиразолона: гематотоксичность - агранулоцитоз, риск вторичной инфекции
• Аспирин: синдром Рэя у детей - энцефалопатия, жировая дистрофия печени и почек
• Острая почечная недостаточность из-за блока простациклинов, которые расширяют сосуды
• Гепатотоксичность: чаще у диклофенака
• Поражение кожи и слизистых: обратимые, при длительном лечении от 1-3 недель
• Фотосенсибилизация
• Анафилактические реакции - редко
• Нарушения ЦНС - часто у индометацина
• Тератогенное действе

Взаимодействие

• Метаболиты при взаимодействии с алкоголем становятся гепатотоксичными
• НПВС ослабляют действие антигипертензивных
• Т.к. ослабляется действие иАПФ и диуретиков - утяжеление ХСН

Противопоказания

• ЯБЖ, ДПК - в стадии обострения
• Лейкопения
• ОПН
• Первый триместр беременности - тератогенные эффекты
• Последний триместр беременности - риск слабости родовой деятельности
• Лактация
• Аспирин детям до 18 лет

Показания

• Коллагенозы
• Заболевания опорно-двигательного аппарата: миозиты, тендовагиниты, травмы, остеоартриты
• Неврологические заболевания: невралгии, радикулиты
• Болевой синдром
• Снижение температуры: более 38-38.5, на нормальную не действуют
• Снижение риска тромбообразования (аспирин)

В отличии от наркотических, НПВС

• Устраняют менее интенсивные боли: головные, зубные, мышечнын, суставные, менструальные.
• Устраняют боли г.о. воспалительного характера.
• Не обладают зависимостью, нет антагонистов, не угнетают кашлевой и дыхательный центры, не вызывают запоры.

Парацетамол

Парацетамол ингибирует ЦОГ-3, который является изоформой ЦОГ-1 в ЦНС. Т.к. обладает только центральным действием, то нет ульцерогенного эффекта, нет влияния на агрегацию, тонус матки, нет противовоспалительной активности.

Фармакокинетика

• Хорошо всасывается
• 15% связь с белками
• Терапевтическая концентрация - 10-15 мг/кг
• С грудным молоком выделяется < 1%

Один из наиболее безопасных жаропонижающих.
Единственная опасность при передозировке - гепатотоксичность. Антидот - АЦЦ (флуимуцил, ацетилцистеин), вводится внутривенно, восстанавливает глутатион в печени.